生物相容性可吸收聚合物：聚乳酸PLA

富临塑胶原料有限公司2024-07-04 10:57美国

摘要

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聚乳酸 (PLA) 基聚合物因其一系列引人注目的特性而广泛用于生物医学领域：生物相容性（降解产物不会引起严重反应，且易于被人体代谢）、原位水解降解、可定制特性和成熟的加工技术。这推动了多种应用的发展，例如骨固定螺钉、生物可吸收缝合线和支架涂层等。PLA 基材料也与纳米医学息息相关，用于合成纳米载体以靶向递送疏水性药物已成为一种新的有前途的应用。本文综述的目的有两个：一方面，旨在广泛概述 PLA 基材料及其特性，这些特性使它们在生物医学领域占据主导地位；另一方面，特别关注它们在纳米医学中的最新应用，强调机遇和前景。

一、简介

聚乳酸 (PLA) 因其单体单元之间通过酯键连接而被归类为脂肪族聚酯，在生物医学领域发挥着关键作用，应用范围广泛：缝合线、骨固定螺钉、药物输送装置等等。PLA 融合了多种有趣的特性，使其成为生物医学应用的理想候选材料。

PLA 通过水解机制自然原位降解：水分子破坏构成聚合物主链的酯键。这样就无需进行额外手术来移除设备，从而改善患者康复并优化医疗系统成本。

由于在 20 世纪 80 年代至 90 年代期间达到顶峰的专心研究活动，目前在科学文献中已经充分证实了降解机制中涉及的主要现象和影响水解速率的最重要因素。因此，可以通过适当调整一些聚合物特性（例如成分或分子量）来调整降解动力学和机械性能，从而开发针对每种特定应用进行优化的生物医学设备。降解产物（由乳酸及其短寡聚体组成）可被人体自身识别和代谢：这赋予了 PLA 内在的生物相容性，从而抑制关键免疫反应的产生。此外，PLA 可以使用标准和成熟的技术进行加工，例如注塑、挤出等。

在本文的简要总结之后（其主要观点将在以下章节中讨论），PLA 在生物医学领域引起广泛关注和热情也就不足为奇了。这些特性使 PLA 也成为最近由纳米医学引入的新范式的合适选择，其中纳米材料（其尺寸与生物感兴趣的分子（例如蛋白质或病毒）相似）分布在人体内并可被细胞内化。

得益于纳米颗粒的合成，纳米医学提供了前所未有的新机遇，可用于药物、疫苗和基因的靶向递送。另一方面，纳米材料也可能因与体液（血液、血浆、间质液）中存在的生物成分（蛋白质、碳水化合物、脂质）的特定相互作用而产生新的副作用。

本综述的第一部分将引导感兴趣的读者了解 PLA 的主要特性，强调其成为生物医学领域首选材料的原因。手稿的第二部分重点介绍了 PLA 在纳米粒子合成和应用方面的应用，从纳米载体的合成路线到前景和机遇。

二、聚乳酸基材料：一般描述和合成路线

聚乳酸是一种疏水性聚合物，属于通常称为聚α-羟基酸、聚α-酯或脂肪族聚酯的生物材料类。它是从乳酸（LA；2-羟基丙酸）开始合成的，乳酸是一种水溶性单体，具有两种对映体形式，即 L-(+)-LA 和 D-(-)-LA，如图 1 所示。

图 1. 乳酸的对映体形式。

虽然两种对映体都用于工业实践，但 L-(+)-LA 是生物医学应用感兴趣的异构体，因为它参与人体的细胞代谢并降低不良反应的风险。在体内环境中，L-(+)-LA 可以并入克雷布斯循环或在肝脏中转化为糖原；最终，它会以水和二氧化碳的形式从肺部排出。PLA 可以从纯 L-乳酸和 D-乳酸异构体开始生产，分别产生聚-L-乳酸 (PLLA) 和聚-D-乳酸 (PDLA) 均聚物；如果使用 L 和 D 单体的外消旋混合物，则得到聚-D,L-乳酸 (PDLLA) 共聚物。立体化学对材料特性有相关影响：PLLA 是一种半结晶聚合物，而 PDLLA 是一种没有熔点的无定形聚合物。此外，由于存在结晶区，PLLA 的降解速度明显慢于 PDLLA。PLA 使用和生产的主要优点和缺点总结在表 1 中。

表 1. PLA 的主要优点和缺点。

专注于乳酸本身，合成可以通过不同的方式进行；最流行的路线如下（Storti 和 Lattuada，2017）：

由乙醛和氢氰酸（1）获得的乳腈在低 pH 下水解为乳酸（2）；随后通过酯化转化为乳酸甲酯（3），最终通过蒸馏回收和纯化。乳酸和甲醇通过乳酸水解获得；甲醇在步骤（3）中回收。无论如何，这种动力学途径导致外消旋混合物。

糖溶液的细菌发酵是目前最常用的工艺；该工艺产量高，并且根据所选细菌类型，可以获得一种给定的立体异构体或外消旋混合物。据估计，目前全球约 90% 的总乳酸产量是通过此程序获得的。

在此框架中，关键步骤是随后的乳酸纯化，这很昂贵并且决定了工艺的盈利能力。常用技术是液体萃取、膜分离、离子交换、电渗析和反应蒸馏。

聚合物合成可通过逐步聚合或开环聚合进行。逐步聚合只是利用了两个 LA 官能团的反应性：事实上，羟基和羧基部分的缩聚导致形成构成聚合物主链的酯键。这种合成路线有几个缺点：较长的链需要较长的停留时间（导致不必要的副反应，如酯交换反应）、具有挑战性的反应条件（温度高达 250°C，真空高达 100 mbar）和连续去除水（缩聚的副产物）。原则上可以使用链延长剂（例如异氰酸酯或环氧物），尽管这种方法不可避免地会影响材料的纯度和质量。

在工业规模上，ROP 是最受欢迎的工艺，因为它具有以下优势：工艺条件温和、停留时间短、没有副产物和分子量高。最广泛使用的催化剂是 2-乙基己酸锡 (II) 盐（也称为辛酸亚锡 [Sn(Oct)2]），经美国食品药品管理局 (FDA) 批准，通常与醇一起用作助催化剂。ROP 的真正瓶颈是环状单体的可用性及其光学和化学纯度，因为杂质会对材料性能产生不利影响，因为反应对残留的非环状单体很敏感。PLA 的环状原料由环状二聚体丙交酯组成，它具有三种立体异构体形式，如图 2 所示：LL-、DD- 和 D,L-（也称为内消旋丙交酯）。

图 2. ROP 工艺的环状二聚体。

丙交酯通常通过反向动力学机制生产，然后（在适当的工艺条件下促进）从低分子量预聚物开始；最终通过蒸馏收集环状物。其他合成路线包括共沸脱水和酶聚合。PLA 基聚合物的合成路线总结在图 3 中。

图 3. 主要 PLA 生产路线。

PLA 因其生物相容性和可加工性而被广泛应用于生物医学领域，因为它可以用多种技术进行加工，例如挤出、注塑、注射拉伸吹塑、薄膜和片材铸造、挤出吹膜、热成型、发泡、纤维纺丝、电纺丝、共混、复合和纳米复合。

三、物理和化学性质

PLA 可以看作是聚合物的“家族”，其中包括均聚物 PLLA 和 PDLA（由纯 L- 或 D-乳酸混合物合成）和共聚物 PDLLA（由外消旋混合物获得）。由于涉及立体化学，这对材料性能有显着影响：PLLA 和 PDLA 是半结晶聚合物，而 PDLLA 通常是无定形的。最终的结晶度还取决于热和机械历史，这主要是由于制造工艺。机械性能总结在表 2 中；值以范围表示，因为它们在很大程度上取决于测试材料的特性（分子量、结晶度、加工等）以及测试程序（Van De Velde 和 Kiekens，2002 年）。

表 2. PLA 基聚合物的机械性能。

聚合物结晶度会影响机械和物理性能，例如硬度、模量、拉伸强度、刚度和熔点。如果 PLLA 的量高于 90%，则聚合物为半结晶，而较少的量（因此光学纯度较低）则为无定形聚合物。密度值取决于成分，范围很小，如表 2 所示。

PLA 可溶于二恶烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷和二氯乙酸，而仅部分溶于乙苯、甲苯、丙酮和四氢呋喃，只有在加热至沸腾温度时才可溶解。PLA 不溶于水、醇和直链烃。结晶 PLLA 不能溶于丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃。

值得一提的是，由于热应力和机械应力，聚合物性能在加工后会发生变化。PLA 在 200°C 以上会发生热降解，尽管降解速度和程度取决于时间、温度、低分子量杂质和催化剂量等变量 。

PLA 的成功还在于其多功能性，因为材料性能可以通过多种方式进行修改。它们可以通过添加合适的增塑剂进行调整，增塑剂被广泛用于改善聚合物的可加工性和柔韧性。专注于半结晶 PLA，增塑剂的添加会降低 Tg、Tm 和结晶度。

PLA 可以与可生物降解或不可生物降解的聚合物（如聚乙烯、聚丙烯、壳聚糖、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚碳酸酯）混合，或通过添加碳纳米管、陶瓷纳米颗粒、天然纤维和纤维素制成复合材料。一个相关的例子是由用于骨愈合装置的 PLA/羟基磷灰石 (HA) 复合材料构成的，其中 HA 微粒或纳米颗粒分散在聚合物基质中。

另一种是形成立体复合物（Tsuji，2016 年），可以通过将 PLLA 与 PDLA（即仅由 D-丙交酯单元组成的均聚物）混合或采用 PLLA/PDLA 嵌段共聚物来获得。PDLA 和 PLLA 嵌段之间由立体复合物结晶形成而产生的强相互作用可改善机械性能和热稳定性，减缓降解速度并提高 PLA 阻隔性能，从而延长药物释放时间。基于 PLA 的立体复合物材料由于其稳定性得到改善，在生物医学应用方面也引起了广泛关注，例如用于药物输送应用的纤维和纳米颗粒 。

基于 PLA 的材料还可以组装成复杂的分子结构，从而形成支链聚合物链、星形结构、接枝链和交联基质。如果同时使用 PLLA 和 PDLA 嵌段进行合成，这些复合结，这在生物医学领域也具有很好的应用潜力，可用于合成用于药物输送的水凝胶、纳米粒子和胶束。

调整材料性能的另一种流行方法是与乙醇酸共聚，从而得到众所周知的聚乳酸-乙醇酸无规共聚物 (PLGA)。还与己内酯进行共聚，从而得到聚乳酸-己内酯 (PLCL)。提高材料亲水性的另一种策略是合成 PLA 和聚乙二醇 (PEG) 嵌段共聚物。

PLA（及其共聚物）由于水解机制而降解：水会破坏构成聚合物主链的酯键，具体机制如下：

其中 Pn+m、Pn 和 Pm 分别是由 n+m、n 和 m 个单体单元组成的聚合物链，H2O 是水分子，H+ 表示水解是在酸性环境中催化的。目前，控制 PLA 降解的最重要现象已在科学文献中得到合理化和接受（Casalini，2017 年）。可以区分两种降解方式。如果水解速率高于扩散速率，则会发生表面或异质降解；只有聚合物表面会经历降解和侵蚀（即质量损失），而本体保持完整。设备的形状保持不变，但其体积会随时间减小。另一方面，如果水渗透速度远快于水消耗速度，则会发生均质或本体降解：降解速率在基质的每个点基本相等，体积不会随时间发生明显变化。在一定时间间隔后观察到质量损失，此时断链产生的低聚物具有足够的移动性，可以通过基质向环境扩散。另一个相关方面是自催化：聚合物降解会产生小碎片，由于其解离的羧基端基会降低 pH 值，从而提高水解速率。换句话说，随着降解的继续，pH 值会降低，这会导致自催化行为。值得注意的是，当质量传输阻力和/或平均扩散路径相关时，可能会发生从均质降解到异质降解的转变。在这种情况下，低聚物会积聚在设备的核心中，从而局部降低 pH 值；因此，本体中的降解速度比靠近表面的速度更快。为了区分降解机制，研究人员提出了一个称为临界厚度 Lcrit 的独特参数；如果设备的特征尺寸（例如球体的半径）大于临界厚度，则会发生表面降解，否则本体降解将控制基质水解机制。

图 4 提供了一个方案。

图 4. 降解机制示意图。

所讨论的机制代表渐近情况，观察到的实验行为通常是两者之间的许多灰色阴影之一。

Lcrit 取决于降解和扩散动力学之间的相互作用，乍一看，它取决于具体材料。 研究人员计算了一些感兴趣的聚合物的 Lcrit 值；脂肪族聚酯的参考值为 7.4 厘米。PLA 降解背后的主要现象可以总结如下：

• 水通过扩散从周围环境渗透到聚合物基质中。PLA 是疏水性的，不存在聚合物溶解；体积膨胀可以忽略不计；

• 水扩散时会破坏酯键并导致断链；

• 产生的小低聚物会从基质中扩散出来；如果由于质量传输阻力，它们在核心中的浓度很高，则由于自催化作用，局部降解会更快；

• 随着分子量的降低，每种化合物的扩散率都会增加，因为断链会产生新的、更宽的扩散路径；

• 在体内环境中，酶对降解也有额外的贡献，酶会造成设备表面的侵蚀（见下文）。

降解率取决于几个因素，例如：

• 聚合物组成：一般而言，降解率随材料亲水性的增加而增加。由于存在结晶区域，PLLA 降解比 PDLLA 慢。

• pH：如上所述，酯键水解在低 pH 值下有利，尽管有一些实验证据表明碱性条件可以加速断链。

• 设备几何形状：设备尺寸可以区分整体或表面降解的实现（见上文）。

• 分子量：由于吸水率较低，随着分子量的增加，降解率降低。此外，高分子量值意味着羧基端基的浓度较低。

• 结晶性：广义上讲，半结晶聚合物的特点是降解速度比无定形聚合物慢，因为结晶区域较少受到水解的影响。然而，仍然存在一些不一致的结果，这可能取决于不同的工艺方法。还观察到，由无定形区域降解而产生的短链获得了足够的移动性，可以在结晶区域中自我组织。

• 添加药物和/或添加剂：添加酸性化合物可以提高水解速率，而碱性化合物可以中和羧基端基并通过碱催化增强降解。添加增塑剂可以促进水的扩散和吸水，从而提高降解速率。

• 灭菌：使用β或γ辐射或灭菌会导致断链和环化等不良反应，从而降低分子量并提高降解速率。

• 机械应力：由于特定应用（例如固定螺钉）而产生的应力场会提高降解速率。

• 制造加工：聚合物在常用的加工技术（挤出、注塑等）中受到的热应力和机械应力会导致分子量降低和降解速率增加。

由于临界厚度等于 7.4 厘米，基于 PLA 的装置通常会经历均匀降解，当本体中发生低聚物积累时，降解会变得不均匀。

在体内环境中，由于酶会裂解酯键，例如脂肪酶、角质酶、丝氨酸蛋白酶、PHB 解聚酶、PCL 解聚酶、弹性蛋白酶酯酶、蛋白酶 K 和胰蛋白酶，因此对降解也有额外的贡献。这种酶促降解是一种非均相过程，因为仅涉及装置表面：酶不能在聚合物基质中扩散，并通过酯键裂解导致表面侵蚀。

基于 PLA 的材料也会发生热降解；虽然这与生物医学应用本身无关（在体温下不会发生热降解），但在制造过程中应考虑到这一点。事实上，对于高于 200°C 的温度值（Garlotta，2001），PLA 不仅会经历水解，还会经历丙交酯重整、氧化断链、分子内或分子间酯交换反应。

四、纳米粒子合成工艺

PLA 基材料在生物医学领域取得了广泛的成功，原因有几个：生物相容性、低毒性、通过水解降解以及通过选择分子量或通过共聚、共混或构建更复杂的分子结构和可加工性定制的物理和化学性质。适当调整聚合物性能可以确保在降解反应明显开始之前，在适当的时间范围内实现所需的性能（例如，拉伸强度或释放速率）。由于水解而导致的 PLA 基装置的自然降解避免了需要额外的手术来移除装置，从而改善了患者护理。

所有这些优势都带来了广泛的应用，为便于说明，我们将其汇总在表 3 中。

表 3. PLA 生物医学应用概述。

纳米医学是一个新兴领域，专注于工程纳米材料的开发和应用，其尺寸（根据 FDA 2017 年的指导方针草案，尺寸为 1 至 1,000 纳米）可与许多生物分子（如蛋白质和病毒）相媲美。聚合物纳米颗粒等设备由于尺寸小，可以被细胞内化，这为开发新载体（例如用于靶向递送药物和疫苗或用于诊断目的的图像造影剂）开辟了广泛的新机会。由于 PLA 基聚合物具有有趣的特性，因此它们作为合成纳米颗粒的起始材料一直受到广泛关注，并且现在仍然如此，这并不奇怪。

根据基本物理原理，最常用和最有前景的纳米颗粒配制方法可分为四类。主要挑战是控制颗粒大小和有效封装药物。

五、基于乳液的方法

单乳液/溶剂萃取法是合成微颗粒和纳米颗粒（包括载药载体）的最简单方法。将聚合物和（如果需要）疏水性药物溶解在与水不混溶的有机溶剂中，然后通过添加稳定剂并搅拌实现水相乳液。为了完整起见，油包水 (o/w) 以及油包油 (o/o) 和油包水 (w/o) 乳液都适用于此过程。

有机相的去除是通过低压或真空蒸发或溶剂萃取进行的；通过离心或过滤回收聚合物颗粒，并用水或缓冲溶液清洗，以便在冻干之前去除可能存在的溶剂、稳定剂和游离药物痕迹。

单乳液方法导致亲水性药物（如肽）的包封效率较差，这些药物主要分散在水相中，而不是有机相中。双乳液方法旨在克服这一问题。将含有亲水性活性分子的水溶液加入有机溶剂中，在搅拌下溶解聚合物，以形成 w/o（或 o/w）乳液，随后将其加入含有稳定剂的第二水相中。这导致形成 w/o/w（或 o/w/o）乳液。通过低压或真空蒸发去除有机溶剂，并在冻干前清洗所得颗粒（以安全去除溶剂、稳定剂和游离药物的痕迹）。

基于乳液的方法虽然简单，但需要优化几个工艺参数，例如相体积（油和水）、聚合物、药物和稳定剂浓度、溶剂类型和搅拌速率。

表 4 提供了使用基于乳液的方法生产的颗粒示例。

表 4. 通过基于乳液的方法合成纳米颗粒的示例。

六、基于沉淀的方法

纳米沉淀，也称为溶剂置换，是一种适用于生产载有疏水性药物的纳米颗粒的一步法。其基本物理原理是聚合物的界面沉积，随后将亲脂性溶液中的水相容性溶剂置换出来。聚合物和药物溶解在半极性有机溶剂（丙酮、甲醇、乙醇、乙腈）中；将所得有机相逐滴混合到含有稳定剂的水溶液中。该技术可获得较窄的粒度分布，并可避免使用大量有毒溶剂以及外部能源。另一方面，它受药物在有机相中的溶解度限制，因此不适用于亲水性药物；另一个缺点是残留溶剂的去除。

盐析法基于在搅拌下将聚合物和药物溶液加入到含有盐析剂（电解质如氯化镁和氯化钙或非电解质如蔗糖）和稳定剂的水溶液中。这可获得 o/w 乳液，随后用大量水稀释，通过水相溶剂向水相扩散促进颗粒的形成。通过离心或过滤回收和纯化颗粒。特别是，在使用前必须去除盐残留物。

盐析是封装热敏分子（如蛋白质、DNA、RNA）的理想工艺，因为不需要加热步骤。无论如何，该工艺需要优化盐的类型和浓度、聚合物和溶剂的类型及其相对量等参数。主要限制是对所得纳米颗粒进行深入纯化，以及大多数所用盐与生物活性化合物存在不相容性问题。

透析是一种简单的工艺，可以获得尺寸分布较窄的小颗粒。将聚合物溶解在有机溶剂中，并放入孔径合适的透析管中；随后在与有机相混溶但不与聚合物相容的溶剂中进行透析。这导致由于溶解度损失而形成聚合物颗粒。表 5 列出了文献中通过基于沉淀的方法合成的粒子的选定示例。

表 5. 通过基于沉淀的方法合成纳米粒子的示例。

七、合成方法

在喷雾干燥技术中，聚合物和药物溶解在有机溶剂中，然后在热气流中分散为超细液滴。溶剂瞬间蒸发，干燥的颗粒在低压下在干燥气流中收集。喷雾干燥工艺易于执行，可用于工业规模。然而，颗粒粘附在喷雾干燥机壁上及其团聚可能会阻碍生产率。此外，控制药物分布也很有挑战性。

熔融技术可以避免使用有机溶剂，但意味着药物溶解在聚合物熔体中；因此，它不适合封装受热降解的活性化合物。随后，药物/聚合物熔体被固化，并用水或干燥空气冷却。通过研磨或碾磨获得颗粒；为了获得尺寸分布更窄的小颗粒，可以将研磨的熔体与稳定剂一起乳化在热溶液中。尽管没有有机溶剂，但这种方法受到药物/聚合物系统的热处理和获得光滑颗粒所需的大量步骤的限制。

原位成型技术旨在克服所讨论过程中最常见的缺点，例如溶剂去除、颗粒回收和再悬浮。制备药物/聚合物溶液（在水溶性溶剂中）并将其注入目标部位。当与生理液体接触时，聚合物相变硬并沉淀形成微粒，从而包住活性化合物。主要缺点在于要谨慎选择溶剂，而且必须事先研究其副作用。

八、其他方法

基于超临界流体的方法因其优势而备受关注，例如使用环保溶剂，并且有可能获得几乎无残留溶剂痕迹的纳米颗粒。涉及超临界流体的主要过程有两种：超临界溶液快速膨胀 (RESS) 和超临界溶液快速膨胀到液体溶剂中 (RESOLV)。

在 RESS 技术中，聚合物溶解在超临界流体中；然后溶液在环境空气中通过喷嘴快速膨胀。压力突然降低导致大量过饱和，进而促进均匀成核和形成分散良好的颗粒。RESOLV 工艺基于相同原理，但膨胀不是在空气中发生，而是在液体溶剂中发生。液相阻碍颗粒生长，从而合成纳米颗粒。RESS 和 RESOLV 技术最重要的限制是聚合物在超临界流体中的溶解性较差。此外，很难控制颗粒大小和形态。

利用微流体技术可以获得具有窄粒度分布的均匀颗粒，从而可以更精细地控制释放速率。起点通常是在微流体装置中获得 o/w 乳液，其中可以获得单分散液滴，然后通过溶剂蒸发、扩散或萃取使液滴固化。可以通过调整油相和水相的性质（密度、界面张力和粘度）和流速来控制颗粒大小。由于固有的微米长度尺度，挑战在于纳米级粒子的合成。水凝胶模板法的基本原理是通过改变环境条件（例如温度）来控制物理凝胶的溶胶-凝胶转变。将温热的水性凝胶溶液分布在坚硬的主模板上并置于低温下，以获得水凝胶模具。将聚合物和药物溶解在合适的溶剂中并倒在水凝胶模具上；通过蒸发去除溶剂，通过离心或过滤回收颗粒，并在将模具溶解在水中后进行清洗。还使用聚乙烯醇水溶性模具。与微流体技术类似，缺点在于颗粒尺寸，仍然局限于微米长度尺度。原则上，纳米颗粒可以通过纳米结构模具模板获得。值得注意的是，纳米颗粒不仅可以从预制聚合物中生产，还可以从单体开始生产，包括纳米颗粒生产步骤中的聚合过程。这可以通过乳液聚合来实现。

九、总结

为了完整起见，表 6 总结了最常用方法的主要优点和缺点。

表 6. 最常见纳米颗粒生产方法的优点和缺点。

如前几节所述，工艺优化涉及多个参数，这些参数对最终的粒度分布有很强的影响。表 7 总结了最重要的自由度及其对最终结果的影响。

表 7. 工艺变量及其对粒度的影响。

十、纳米粒子带来的新范式

虽然宏观设备（缝合线、聚合物涂层支架、骨固定螺钉等）仍留在植入部位，但纳米粒子由于其尺寸，能够遍布全身并渗透到细胞中。这为聚合物纳米载体的工程设计带来了一种新范式，因为它们必须经过设计，使其在系统循环中停留足够长的时间以完成其任务，并且能够达到预期目标。粒子行为，包括清除率、生物分布（即在器官中的分布）、细胞摄取和毒性，主要受粒子大小、形状、形态、表面化学和电荷的影响。可用于通过实验表征纳米粒子的技术总结在表 8 中。

表 8. 纳米粒子表征的实验技术。

获得的知识促成了适当的设计策略的开发，如下所示（见下文）。由 PLA 基材料合成的纳米粒子主要用作癌症治疗和成像目的的药物输送装置。纳米粒子有可能选择性地渗透到癌症内部，在那里它们可以以所需的速率释放负载的活性化合物，从而在给定的时间内保持治疗有效的药物浓度。这可以最大限度地减少给药量，因为药物主要在纳米粒子渗透癌细胞后扩散到肿瘤中，从而抑制潜在的副作用并优化医疗系统的成本。

纳米粒子有多种给药途径，例如口服、肠外（静脉内、皮下、皮内和肌肉内）、呼吸和透皮途径。无论如何，纳米粒子必须能够跨越某些屏障（根据给药途径而有所不同）才能有效。根据给药途径，第一道屏障可以由内皮细胞或上皮细胞构成。

上皮主要由皮肤和粘膜构成，而内皮将血流与周围组织隔开。将血管和中枢神经系统分隔开的内皮是众所周知的血脑屏障 (BBB)，很难穿过。

另一个屏障是由免疫系统构成的；注射后，纳米粒子会经历调理作用，即血浆蛋白吸附在设备表面，从而形成蛋白质冠（见下文）。达到吸附蛋白层后，纳米粒子与巨噬细胞受体结合，随后被内化并从循环中清除。这个问题可以通过表面改性、阻碍蛋白质吸附和与巨噬细胞受体相互作用来克服。最流行的途径是聚乙二醇化，即在纳米颗粒表面添加聚乙二醇刷，这会阻碍蛋白质吸附。其他策略包括使用特设肽进行表面功能化，以延迟吞噬清除 ，或用红细胞或白细胞的细胞膜包覆 。一般来说，目标是延长在血液循环中的持久性，避免免疫系统快速清除。

专注于基于 PLA 的颗粒的聚乙二醇化，可以确定三种主要方法 。在直接结合中，PEG 链与纳米颗粒中已经组装的聚合物链的末端基团共价结合。这种方法的优点是，在使用标准技术将活性成分封装后进行聚乙二醇化，但由于端基在颗粒表面的暴露有限，因此效率不高。当选择在溶液中进行活性结合时，预先形成的长聚合物链被激活并与聚乙二醇链结合。尽管结合效率适中，但由于共聚物难以回收以及可能形成会影响产品纯度的聚乙二醇-聚乙二醇结合物，高产率的实现受到阻碍。最常用的技术是开环聚合，其中预先形成的 OH-PEG-COOH 链（即具有羟基和羧基端基）与丙交酯（和乙交酯，如果需要 PLGA）环状二聚体聚合。在这些条件下，聚乙二醇的羟基端基充当引发反应的质子剂，而羧基端基保持完整。这导致合成嵌段 PLA-PEG 嵌段共聚物。

最终，纳米粒子可以主要通过内吞作用被细胞吸收，这可能是由于不同的途径。在受体介导的内吞作用中，纳米粒子可以通过与细胞膜上表达的特定受体相互作用而被内化；网格蛋白和小窝蛋白起着关键作用。网格蛋白介导的内吞作用存在于几乎所有哺乳动物细胞中，负责吸收必需营养素；小窝介导的内吞作用利用了小窝（沿细胞膜的脂筏）中小窝蛋白的存在，并引起了一些兴趣，因为这种途径可以绕过溶酶体，从而避免溶酶体降解。载体介导的内吞作用利用了细胞膜上载体蛋白的存在；这种途径可以用来穿过血脑屏障等具有挑战性的屏障。由于细胞膜在生理 pH 下带有轻微负电荷，与带正电荷的载体的静电相互作用可通过吸附介导的内吞作用促进粒子内化。胞饮作用意味着从细胞表面形成基于膜的囊泡，从而捕获环境中的溶质和液体。

从实验的角度来看，可以通过使用合适的抑制剂抑制某些机制并评估细胞摄取来确定特定的内吞途径。

在这方面，引入靶向概念很有用。为了最大限度地发挥其作用，纳米粒子应该能够选择性地渗透到肿瘤内，最大限度地减少它们在健康器官中的积累。有两种不同的靶向方法：被动靶向和主动靶向。

被动靶向利用所谓的增强渗透和保留 (EPR) 效应；根据 EPR，癌症由于血管通透性过高而表现出增强的渗透性，由于淋巴引流无效而表现出增强的保留性。尽管 EPR 概念在文献中似乎得到了很好的评价，但其有效性仍然存在争议，因为它在小动物模型中已有充分的记录，但人类临床数据不太清楚（Danhier，2016 年）。

主动靶向意味着用合适的配体（小分子、蛋白质、碳水化合物等）对纳米颗粒表面进行功能化，这些配体可以以特定的方式与患病器官、组织和细胞中过度表达的受体相互作用。由于 PLA 没有反应性侧基，因此功能化需要合成具有端基的聚合物链，这些端基可以被激活以进行进一步结合。在这方面，可以确定两种策略；预结合，其中获得共轭链，然后使用合适的技术将其组装在纳米颗粒中。这种方法可用于小配体和肽，但不适用于蛋白质，因为它们会影响自组装过程，而结合需要有机溶剂，这会影响二级结构。预结合允许通过一步配制程序引入多个配体，并能很好地控制粒子特性。后结合涉及预成型纳米粒子的功能化；该策略适用于小配体和大配体（蛋白质、抗体）。

值得注意的是，功能化也可以通过靶向部分在纳米粒子表面的物理（即非共价）吸附来实现。

总之，研究人员提出了将纳米粒子设计为活性化合物载体的一般准则，如表 9 所示。

表 9. 用于药物输送目的的纳米粒子的设计标准。

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